“Las lesiones en el ADN no son eventos esporádicos”, explica Vanesa Gottifredi, Investigador Independiente de CONICET y jefa del laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Génomica en la Fundación Instituto Leloir. “Cerca de 10 mil lesiones aparecen en nuestras células cada día, y acumulamos casi 100 mil en las células de la piel durante una hora de exposición al sol”.Según la especialista, si estos daños al ADN no son eliminados a tiempo pueden transmitirse de la célula madre a las hijas como mutaciones. “La acumulación de mutaciones puede, a su vez, desencadenar la aparición de cáncer”, asegura.
Hasta ahora se sabía de Chk1 controlaba y eliminaba los errores que podían producir cuando se duplicaba ADN en el momento que una célula madre genera dos células hijas idénticas, durante un proceso conocido como replicación. Sin embargo, los investigadores encontraron que tiene una segunda actividad.
“Chk1 sería también necesaria para tener un tipo de tolerancia al daño del ADN”, explica Juliana Speroni, becaria del CONICET. Gottifredi, Speroni y su equipo publicaron estos resultados ayer de la reconocida revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Chk1 verifica que no ocurran mutaciones en el ADN durante su replicación. Si las encuentra, por un lado inicia la reparación del ADN para eliminarlas, mientras que por el otro activa los mecanismos de tolerancia, que determinan que cantidad de daño genético una célula puede tener y transmitir a sus hijas sin que la célula se torne cancerosa.
“Si la célula ha sufrido una cantidad de daño excesiva, (la replicación) no va a seguir y van a actuar otros mecanismos para detenerla”, asegura Mario Rossi, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Investigación en Biomedicina-CONICET, partner de la Sociedad Max Planck de Alemania.
Detener la replicación, y por lo tanto la división celular, lleva inevitablemente a la muerte de la célula. Para Gottifredi, “una célula sana va a preferir morir antes que acumular mutaciones, y el riesgo asociado es la pérdida excesiva de células en organismos multicelulares como el nuestro”.
Sin embargo, si no se controla la cantidad de mutaciones que una célula puede transmitir a sus hijas, aumentaría las posibilidades de que éstas se transformen en células tumorales.
La tolerancia que da Chk1 sería entonces uno de los factores que determinan que cantidad de daño genético puede tener una célula para poder seguir viviendo y transmitir esa información a sus hijas.
Cáncer y ADNPara conocer cuales eran las enzimas que actuaban en los procesos de mutación, los investigadores irradiaron a las células con altas dosis de rayos ultravioletas (UV) para aumentar exponencialmente la cantidad de lesiones que el ADN recibe.
El objetivo era causar suficiente daño al material genético para ver que ocurría con su duplicación. “Si la proteína encargada de revisar el ADN encuentra un daño y lo reconoce, se queda parada y no sabe que hacer”, dice Speroni, “y si no se termina la replicación, las células mueren”.
Si bien la tolerancia puede provocar errores y mutaciones, nuestro organismo tiene que controlar la cantidad de células que pierde para que la tasa no sea excesiva.
"Nuestro proceso evolutivo determinó que es mejor salvar muchas células con pocas probabilidades de desarrollar cáncer, que perder una cantidad irremplazable de células sanas", sostiene Gottifredi.
Chk1 controla este proceso por dos caminos: por un lado, impide que se acumulen errores durante la replicación y detengan la división celular, que lleva a la muerte de la célula. Por otro lado, también determina qué cantidad de mutaciones puede tolerar la célula para no volverse tumoral.
“Todo depende de la cantidad de daño que la célula sufra”, afirma Rossi, “si fue excesiva, van a actuar otros mecanismos para impedir su duplicación, aunque esté presente la tolerancia”.
Para Gottifredi, “son todas estrategias que usa la célula para no morirse ante la acumulación de daño, y son a la vez las estrategias que usa el cáncer para no morirse ante una quimioterapia”
Un aporte al desarrollo de tratamientos Esta nueva función de control de la tolerancia al daño del material genético podría jugar un rol importante en el desarrollo de terapias contra el cáncer. En esta enfermedad las células no controlan su ciclo celular y se dividen constantemente, lo que lleva al crecimiento del tumor.
Según Speroni, en diferentes centros de investigación en el mundo que inhiban a Chk1. “Esto haría que las células del tumor sean más afectadas por el tratamiento, porque se les saca una protección contra la acumulación de daño genético”, asegura.
Otras investigaciones están trabajando en estudios preliminares en terapias génicas para eliminar la presencia de Chk1 solo en el tumor, para poder administrar dosis más bajas de quimioterapia. La quimioterapia es un tratamiento que debilita al paciente y tiene una serie de efectos colaterales como pérdida de peso, de cabello, apetito, nauseas y vómitos.
"Esta es la razón por la cual hacemos investigación básica en cáncer" aseguran las autoras, “si entendemos en profundidad los mecanismos involucrados en mantener la vida celular se podrían perfeccionar terapias combinadas menos agresivas”.
Fuente: Conicet
